Biverkningar av läkemedel

Lennart Welin, docent, Medicinkliniken, Sjukhuset i Lidköping Per Lundborg, professor, AstraZeneca R&D, Mölndal

Inledning

Dödsfall orsakade av läkemedelsbiverkningar är den fjärde vanligaste dödsorsaken i USA (ref 1 och tabell 1). Sannolikt är de sanna siffrorna ännu högre än vad som anges i tabell 1 eftersom de bygger på sjukhusmaterial. Patienter som dör utanför sjukhus i t.ex. läkemedelsutlösta maligna arytmier har inte räknats med. Om motsvarande gäller i Sverige är okänt eftersom studier saknas. I grannlandet Norge har man i en studie funnit att 18% av alla dödsfall på en medicinklinik var direkt eller indirekt associerade med läkemedelsbiverkningar (ref 2).
Det har dessutom beräknats att ca 3% av alla inläggningar på medicinkliniker är orsakade av läkemedelsbiverkningar (ref 3). Har man väl lagts in på sjukhus är risken att drabbas av nya och allvarliga biverkningar 6-7% (ref 1 och 4).

Definitioner

Enligt Läkemedelsverkets författningssamling (ref 5) definieras en läkemedelsbiverkning som "en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel som inträffar vid doser som normalt används vid profylax, diagnos, behandling av sjukdomar eller för att påverka fysiologiska funktioner". Denna definition utesluter då reaktioner som initialt var oväntade och klassificerades som biverkningar men där man senare fann en terapeutisk nytta med denna effekt. Det finns minst två exempel från senare år; läkemedel som ursprungligen utvecklades för att behandla hypertoni (minoxidil och sildenafil) men som visade sig ha också andra önskvärda effekter i speciella patientgrupper. Ett tredje och klassiskt exempel är hypotoni av de tidiga betablockerarna som ursprungligen utvecklades för behandling av angina pectoris och takykardi. Betablockerare tillhör numera våra vanligaste antihypertensiva läkemedel.
Definitionen av en allvarlig läkemedelsbiverkning är en biverkning som är "dödlig, livshotande, invalidiserande eller medför missbildning, behov av sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård" (ref 5).

Nytta och risker

Vid läkemedelsbehandling av banala och självläkande tillstånd såsom förkylningar och tillfällig huvudvärk borde egentligen inga som helst biverkningar accepteras om man väljer att behandla dessa tillstånd. Vid allvarligare sjukdomar måste däremot nyttan av behandlingen noga vägas mot riskerna. Detta blir speciellt tydligt vid cytostatikabehandling av olika maligniteter där agranulocytos och sepsis är acceptabla biverkningar om behandlingen har förutsättningar att leda till tillfrisknande eller en klart förbättrad livskvalitet vid t.ex. akut leukemi.

Relativ respektive absolut nytta och risk

Nyttan av en behandling beskrivs gärna i relativa termer, t.ex. en 20%-ig reduktion av morbiditet och mortalitet. En absolut reduktion från 6,0 till 4,8% (också en 20%-ig reduktion) låter inte lika imponerande. Att beskriva antalet patienter som behöver behandlas för att undvika en allvarlig händelse ("numbers needed to treat" = NNT) har dessbättre börjat bli allt vanligare. I ovanstående exempel behöver man behandla 83 patienter för att ytterligare en patient skall räddas från allvarlig sjukdom och/eller död. Frekvensen av allvarliga (ofta sällsynta) biverkningar beskrivs däremot hellre i absoluta termer, t.ex. en ökning av allvarliga blödningar från 0,6 till 0,9% och mera sällan i relativa termer, som t.ex. en 50%-igt ökad risk för allvarlig blödning. Även om Läkemedelsverket (ref 6) har framfört hur viktigt det är att beskriva både nyttan och risken i absoluta tal så har detta ännu inte fått något större genomslag. Vetenskapliga artiklar bör därför läsas med kritiska ögon av receptskrivande läkare eftersom artiklar oftast fokuserar på de positiva effekterna och mindre utrymme ägnas åt de mindre önskvärda effekterna. Detta blir särskilt viktigt när det gäller läkemedelsbehandling (ofta livslång) av asymptomatiska tillstånd/riskfaktorer av typ måttlig hypertoni, övervikt och hyperkolesterolemi. En stor del av befolkningen utsätts då för risker med en speciell läkemedelsbehandling medan en minoritet, oftast ej identifierbar, har nytta av behandlingen.

Biverkningsmekanismer

Frekvens, art och svårighetsgrad av biverkningar varierar mellan olika läkemedel och också mellan kemiskt närbesläktade preparat (t.ex. inom grupperna ACE-hämmare och betablockerare). Det finns också stora individuella skillnader mellan människor vad gäller känslighet både för ett läkemedels effekt och biverkningar. Detta sammanhänger troligen med genetiska skillnader både vad gäller farmakokinetik och allergisk disposition samt med ålder och samtidig annan läkemedelsbehandling.
Traditionellt brukar läkemedelsbiverkningar indelas i typ A och typ B (ref 7).
Typ A-biverkningar är betingade av den farmakologiska verkningsmekanismen (farmakodynamiska biverkningar). Dessa biverkningar försvinner nästan alltid efter utsättandet av läkemedlet. De är vanliga, dosberoende och oftast harmlösa men ställer till en del förtret eftersom de leder till att patienterna tar sina mediciner bara sporadiskt eller helt slutar (dålig "compliance") och den terapeutiska effekten blir naturligtvis då sämre. Exempel på detta är muntorrhet och ackommodationsstörningar av tricykliska antidepressiva, yrsel av antihypertensiva (om blodtrycket går ned för mycket eller leder till ortostatism), diarré av bredspektrumantibiotika (normal tarmflora slås ut), hypoglykemi av insulin och sulfonureider. Allvarliga typ A-biverkningar är mer sällsynta men klassiska exempel är blödningar av antikoagulantia, speciellt vitamin K-antagonister. Eftersom typ A-biverkningar oftast är dosberoende kan problemen ibland undvikas med dosreduktion. Detta är särskilt viktigt att tänka på för äldre patienter som ofta har försämrad läkemedelselimination.
Typ B-biverkningar är inte orsakade av någon känd farmakologisk mekanism och följaktligen kallas de "idiosynkratiska". De är oförutsägbara, ej dosberoende, oftast av immunoallergisk typ, sällsynta och nästan alltid allvarliga. Det är oftast denna typ av läkemedelsbiverkningar som leder till att läkemedel dras in från marknaden. Några exempel ses i tabell 2. Trots stora forskningsinsatser är det inte alltid möjligt att utreda orsaken till en typ B-biverkning. Undantag finns dock, t.ex. talidomid (Neurosedyn) som gav fostermissbildningar (fokomeli) vilket så småningom visade sig bero på hämmad angiogenes. Andra exempel där orsaken till typ B-biverkningar har klarlagts är vissa antiarytmika och även några icke kardiella läkemedel som visat sig ha pro-arytmisk effekt, d.v.s. plötsliga dödsfall har visat sig vara orsakade av QT-förlängning på EKG vilket i sin tur orsakat maligna arytmier av typ torsades de pointes.
Om ett läkemedel bedöms ha givit upphov till en immunallergisk reaktion och också bedöms vara viktigt för patienten i framtiden (t.ex. penicillin) så bör patienten om möjligt genomgå en allergologisk/immunologisk utredning. En svensk undersökning har visat att mycket få barn med förmodad penicillinallergi verkligen hade detta.

Fen-Phen = kombinationen fenfluramin + fentermin (aldrig funnits i Sverige)
HT = hypertension, VF = ventrikelflimmer, VT = ventrikeltakykardi

Alla allmänmedicinare, internmedicinare och geriatriker med några års erfarenhet har också stött på den äldre patienten som står på 12-14 olika läkemedel och som inlägges akut för nedsatt allmäntillstånd, trötthet och yrsel. Vid utsättande av 8-10 av dessa läkemedel sker ofta en remarkabel förbättring utan att man med någon säkerhet kan anklaga ett enda individuellt läkemedel för att ha orsakat försämringen.

Hur upptäcka biverkningar?

Det är ofta patienten själv som misstänker en biverkning och talar om detta för sin läkare. Det rör sig då vanligen om mindre allvarliga typ A-biverkningar och/eller sådant som patienten misstänkt genom att läsa Patient-Fass eller bipacksedeln. En viktig regel för den behandlande läkaren är att alltid ha läkemedelsbiverkning i åtanke som ett differentialdiagnostiskt alternativ vid utredning av både klara och oklara sjukdomstillstånd. Liksom syfilis och SLE både tidigare och idag kunde och kan imitera många olika sjukdomar så kan negativa effekter av läkemedel också imitera nästan vilka sjukdomar som helst.
Läkemedelsbiverkningar kan maskera sig som "vardagskrämpor", t.ex. influensasymptom av zimelidin som ibland visade sig vara förstadier till Guillain-Barrés syndrom och konjunktivit av praktolol som var en del av det okulomukokutana syndromet. Sådana "vardagskrämpor" borde infångas i de kliniska prövningsprogrammen om bara "incidenter" (adverse events) insamlas på ett adekvat sätt av deltagande prövare och om prövningsprogrammets storlek är adekvat i förhållande till biverkningsfrekvensen.
Biverkningar kan också initialt feltolkas som ett led i sjukdomens "naturalhistoria". Detta kan exemplifieras med flosekinan som togs fram för behandling av hjärtsvikt. I kontrollerade studier visade det sig emellertid att patienterna hade en ökad dödlighet i hjärtsvikt. Enkainid var godkänt för behandling av maligna och benigna hjärtarrytmier (i sig en riskfaktor för plötslig död) när det i CAST-studien (ref 8) visade sig att enkainid jämfört med placebo kraftigt ökade risken för plötslig död. Denna typ av biverkningar fångas bäst i stora morbiditets/mortalitetsstudier där aktiv behandling jämföres med t.ex. placebo. I det enskilda fallet kommer nämligen ingen läkare att misstänka att det rör sig om en läkemedelsbiverkning utan sannolikt tro att det är ett led i sjukdomens naturalhistoria.
Det "totalt oväntade" (idiosynkratiska reaktioner) kan ta sig många olika uttryck vilka kan exemplifieras med: aplastisk anemi av remoxiprid, toxisk hepatit av troglitazon (i USA), hjärtklaffel av kombinationen fenfluramin/fentermin mot obesitas (användes mycket i USA). Sådana reaktioner är sällsynta men eftersom de kraftigt avviker från vad man förväntar sig i den patientpopulation som behandlas så borde det vara lättare att misstänka läkemedelsbiverkning. För ytterligare exempel se tabell 2 och avsnittet "Viktiga biverkningstyper".
Rofecoxibs (Vioxx) tillbakadragande från marknaden den 30/9 2004 illustrerar också att stora, randomiserade och placebokontrollerade studier behövs för att upptäcka allvarliga biverkningar vilka kan maskera sig som tämligen vanliga sjukdomar. Rofecoxib (en COX 2-hämmare) misstänktes tidigt kunna öka risken för hjärtinfarkt. Problemet var att man bara hade jämfört med andra NSAID (t.ex. naproxen) vilka i sin tur kunde tänkas skydda mot hjärtinfarkt (såsom t.ex. Trombyl) och alltså skulle rofecoxib tänkas vara “neutral” vad gäller infarktrisken. Först när man gjorde en placebokontrollerad studie (ref 9) fann man en nära fördubblad risk för hjärtinfarkt och hjärninfarkt hos patienter som fick rofecoxib jämfört med patienter på placebo.

Vilka organ drabbas av biverkningar?

Genom åren har hudbiverkningar och allmänsymptom varit det som mest frekvent rapporterats till Läkemedelsverkets biverkningsavdelning. Dessa biverkningar har i allmänhet varit av godartad natur och försvinner om det misstänkta preparatet utsättes eller dosen minskas. I övrigt se tabell 3.

Biverkningsinformationen i Fass

Biverkningsinformationen för läkemedlen i Fass bygger vanligen på data från kontrollerade kliniska prövningar. Sällsynta eller mycket sällsynta biverkningar uppträder sällan eller aldrig i de kliniska prövningprogrammen före ett läkemedels godkännande av flera skäl; programmen är vanligen för små (några tusen patienter) och patientgrupper med hög ålder, samtidiga komplicerande sjukdomar och polyfarmaci (d.v.s. patienter med hög risk för biverkningar) har vanligen exkluderats i prövningsprogrammen. Information om sällsynta biverkningar erhålles ofta först efter marknadsföringen när stora patientgrupper exponeras och dessa sällsynta biverkningar inrapporteras spontant av alerta kliniker.
Frekvensindelningen är tämligen grov och tidigare fanns 3 nivåer (vanliga, mindre vanliga och sällsynta). Denna frekvensindelning kommer successivt att ersättas av 5 nivåer (se tabell 4). Observera att man inte kan göra en direkt jämförelse mellan olika läkemedel av biverkningsfrekvenser, för detta krävs direkta jämförande kliniska prövningar.

Information till patienten

Dagens medelålders och yngre patienter ställer ofta betydligt högre krav på information om sin sjukdom och dess behandling än vad tidigare generationer gjorde. I denna information skall också ingå en beskrivning av ett läkemedels effekt och biverkningar. För detta finns ett flertal skäl:

Viktiga biverkningstyper

Hudbiverkningar är den vanligaste typen av läkemedelsbiverkningar. De flesta är godartade och snabbt övergående. Mera allvarliga är bl.a.:
Urtikaria, oftast en IgE-medierad reaktion där patienten vid förnyad exposition för det utlösande läkemedlet kan råka ut för betydligt allvarligare allergiska reaktioner t.ex. anafylaktisk chock. Det är då viktigt att patienten noggrant informeras och att eventuella allergiska reaktioner på läkemedel införs tydligt i journalen.
Toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) är förmodligen den allra allvarligaste hudreaktionen. Den ter sig som en andra gradens brännskada och är förenad med en hög mortalitet. Stevens-Johnsons syndrom och erythema multiforme betraktas ibland som mer godartade former av toxisk epidermal nekrolys.
Leverbiverkningar är förmodligen de läkemedelsbiverkningar som lett till flest indragningar av läkemedel efter initialt godkännande och marknadsföring. I sin lindrigaste form kan de bestå av en måttlig och oskyldig transaminasstegring som ofta går över trots fortsatt behandling med det utlösande läkemedlet. Klassiska exempel är heparin och lågmolekylära hepariner. Andra vanliga reaktioner liknar hepatit med kraftig transaminasstegring och ingen - lätt bilirubinstegring eller kolestatisk reaktion med mer uttalad bilirubinstegring och stegring av alkaliska fosfataser. I sin allvarligaste form kan leverbiverkningar leda till akut leversvikt och död.
Kardiella biverkningar har fått ökad aktualitet i och med upptäckten att både antiarytmika och icke-kardiella läkemedel kan ha proarytmiska effekter. I sin lindrigaste form består dessa ofta av asymptomatisk förlängning av QT-intervallet medan de allvarligaste formerna är ventrikeltakykardier av typ torsades de pointes, kammarflimmer och plötslig död. Några exempel finns i tabell 2.
Blod- och benmärgsbiverkningar i lindriga former är förmodligen betydligt vanligare än vad som rapporterats, t.ex. en måttlig nedgång i trombocyter och/eller leukocyter. Mer allvarliga former såsom agranulocytos med sepsis eller aplastiska anemier är sällsynta av vanliga läkemedel men en välkänd realitet och en kalkylerad risk vid behandling med exempelvis cytostatika och antityreoideamedel.
Mage-tarmbiverkningar är mycket vanliga, oftast godartade och försvinner när dosen minskas eller läkemedlet sätt ut. Välkänt är dyspeptiska besvär av acetylsalicylsyra och andra NSAID-preparat. Dessa läkemedel kan dock ge allvarliga blödningar och/eller perforationer i gastrointestinalkanalen. Diarré vid antibiotikabehandling är en annan vanlig biverkning när den normala tarmfloran helt eller delvis slås ut. I sällsynta fall kan mer allvarliga tillstånd utvecklas såsom pseudomembranös kolit vilket ofta kräver sjukhusvård.
Neurologiska/psykiska biverkningar är mycket vanliga, och de flesta läkare har mött patienter som klagat över trötthet eller yrsel och där orsaken visat sig vara en läkemedelsbiverkning. Andra mycket vanliga symptom är huvudvärk, sömnstörningar, mardrömmar. Mer allvarliga biverkningar är extrapyramidala symptom av neuroleptika och beteendestörningar av diverse psykofarmaka. Till gruppen sällsynta neurologiska biverkningar hör Guillain-Barrés syndrom (av zimelidin), subakut myelo-optisk neuropati (SMON, av kliokinol), Creutzfeld-Jakobs sjukdom (av tillväxthormon från hypofysextrakt), synfältsdefekter (av vigabatrin) m.m.

P-piller

Nyttan och riskerna med p-piller har beskrivits i Läkartidningen (ref 10). För närvarande beräknas 400 000 kvinnor i Sverige använda kombinerade p-piller. Eftersom dessa kvinnor vanligen är unga och friska så har sällsynta och dödliga biverkningar (venös tromboembolism, VTE) av p-piller fått stor publicitet. Risken är störst för förstagångsanvändare under det första året. Risken för VTE hos fertila kvinnor (utan p-piller) är 5-10/100 000/år. Risken för VTE hos kvinnor som använder andra generationens p-piller (innehåller levonorgestrel) är 20/100 000/år och för kvinnor som använder tredje generationens p-piller (innehåller desogestrel eller gestoden) är 30-40/100 000/år. Risken för kvinnor att drabbas av VTE i samband med graviditet och förlossning är dock ännu högre.
Nyttan med p-piller överväger alltså riskerna om hänsyn tas till kontraindikationerna. Dessa kontraindikationer är: Anamnes på artär- eller ventrombos, hereditet för VTE och koagulationsdefekter, känd koagulationsdefekt (trombofili), sjukdomar i hjärtklaffar med ökad trombosrisk, anamnes på cerebrovaskulär- eller myokardsjukdom, uttalade varicer, andra riskfaktorer (omfattande kirurgi, långvarig immobilisering, uttalad övervikt, cancer).

Biverkningsrapportering

Frekvensen insända biverkningsrapporter har varit tämligen oförändrad i Sverige de senaste 10 åren, knappt 3 000. Dessa rapporter representerar endast toppen av isberget eftersom information från andra europeiska länder antyder att bara 10% av alla allvarliga och 2-4% av mindre allvarliga biverkningar rapporteras (ref 7). Det föreligger alltså en betydande underrapportering vilket förmodligen delvis kan förklaras av att det man misstänker vara en biverkning redan finns beskrivet i Fass (eller motsvarande utgåvor i andra länder) eller att den är så välkänd (även om den är allvarlig) att den inte rapporteras, t.ex. gastrointestinala blödningar på vitamin K-antagonister eller NSAID-preparat. Enligt Läkemedelsverkets rekommendationer behöver dock inte banala biverkningar på äldre läkemedel rapporteras. En annan faktor som också riskerar att hämma biverkningsrapporteringen är den höga arbetsbelastningen i sjukvården inklusive i sig rättmätiga krav på registrering i olika kvalitetsregister (t.ex. nationella strokeregister, diabetesregister, kärlregister, infarktregister). Rapportering av en misstänkt biverkning sker enklast genom ifyllandet av näst sista sidan i Fass, "Uppgift om biverkning", som insändes till det regionala centret (adress finns på samma formulär) eventuellt tillsammans med kopior av relevanta journalanteckningar och/eller epikriser.
Biverkningar registreras och databehandlas på en mängd läkemedelsmyndigheter runt om i världen. Dessutom har WHO en internationell databas i Uppsala där information från många olika länder samlas (ref. 11). Varje läkemedelsföretag har sedan sin egen "biverkningsavdelning" som ansvarar för bedömning, datahantering och vidarerapportering (till olika myndigheter) av biverkningsrapporter som rör deras egna läkemedel.

Andra informationskällor än Fass

Meyler's Side Effects of Drugs.
Artikelserie i Lancet (år 2000, vol 356, Okt 7,14,21 och 28, Nov 4)

Referenslista

1. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalised patients. JAMA 1998;279:1200-1205.
2. Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J et al. Drug-related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med 2001;161:2317-2323.
3. Poyanne P, Haramburur F, Imbs JL et al. Admissions to hospital caused by adverse drug reactions: cross sectional incidence study. BMJ 2000;320:1036.
4. Bates DW, Cullen DJ, Laird N et al. Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events. Implications for prevention. JAMA 1995;274:29-34.
5. Läkemedelsverkets författningssamling 1996:17, sid 2 och 4.
6. Beermann B. Relativ riskreduktion - missvisande effektredovisning i marknadsföringen av läkemedel. Information från Läkemedelsverket 2000; 11, nr 4 (juli): sid 5.
7. Pirmohamed M, Breckenridge AM, Kitteringham NR, Park BK. Adverse drug reactions. BMJ 1998;316:1295-1298.
8. CAST investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomised trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989;321:406-412.
9. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092-1102.
10. Milsom I, Odlind V, von Schoultz B, Östlund I, Persson E. ändrade rutiner vid nyförskrivning av p-piller. Preparat med levonorgestrel ger lägst risk för venös tromboembolism. Läkartidningen 2002;99:10-15.
11. UMC i Uppsala, Centrum för världens biverkningar. Medikament nr 3 (april) 2002, sid. 99-101.

Publiceringsdatum: 2006-01-03

A word from a medicine expert not in allience with the medical industry:

Misdiagnosis of Medication Causes of Glomerulonephritis